2018年国家药监局连续出手收回GMP证书缺陷汇总

大理药业

2018年国家药监局连续出手收回GMP证书缺陷汇总

一、擅自改变已批准的处方和工艺，产品实际生产工艺与注册工艺不一致

1、擅自改变复方岩白菜片已批准的处方及关键工艺参数，使用滑石粉、微晶纤维素和糊精替代了原处方中的预交化淀粉和低取代羟丙基纤维素，并随意调整中间产品烘干温度。

2、产品生产过程中存在低限投料的情况。

3、产品实际生产工艺和注册工艺不一致，替米沙坦胶囊产品应使用2号胶囊灌装，实际使用1号胶囊。

4、冠心七味片未按注册批准工艺生产，丹参等三味药材应当经提取后进行浓缩制成稠膏投料，实际是提取后直接与相关药材细粉喷雾制粒后生产。

5、硫酸庆大注射液擅自变更灭菌工艺参数，应100℃灭菌的产品于2014年9月起将灭菌温度调整为121℃，2015年12月起又将灭菌温度调整为115℃。

二、数据可靠性问题：主要涉及检验数据不真实、记录造假、计算机管理不符合要求

1、检验数据不真实，修改计算机系统时间后伪造稳定性试验样品检测数据，编造滴定液配制记录。

2、更换分析仪器的电脑主机及升级操作软件未进行相关验证，备份数据不完整。

3、存在删除图谱、修改分析仪器系统时间后检测的行为。

4、部分品种没有按照中国药典标准进行全项检验，且部分检验记录不真实。

5、质量控制系统不能有效运行，检验数据未能溯源，辅料质量控制不符合要求，部分分析方法未经验证，未对分析仪器的计算机系统进行权限管理和有效管控。

6、未对分析仪器的计算机系统进行权限管理和有效管控。

7、未对分析仪器的计算机系统进行权限管理和有效管控。

8、未对分析仪器的计算机系统进行权限管理和有效管控。

9、批生产记录不真实，同一操作人员在同一时间进行不同品种的生产操作，批生产量与实际设备生产能力不相适应。

10、2016年、2017年未组织原料部员工进行体检，且编造了2016年体检报告。

11、中药材检验记录不真实，部分中药材、中药饮片检验记录互相矛盾。

12、部分原料药的发放使用记录与实际使用情况不一致。

三、生产管理
1、生产操作中存在污染和交叉污染的风险，企业规定可以投入下批产品中的尾料包括除尘袋中收集的药粉、外观不合格的包衣片等。
2、存在违规回收尾料行为，将压片后重量差异不合格的冠心七味片重新粉碎后投入其他批次生产，且未开展相关研究及风险评估。

四、质量控制系统
1、质量控制系统无法保证检测结果的准确性，存在有关物质对照色谱图未积分即出具符合规定的结论。
2、企业未进行残留溶剂检测即出具符合规定的报告；半成品含量检验不合格未进行调查处理即放行。
3、部分品种没有按照中国药典标准进行全项检验；

五、质量保证系统缺陷：
1、产品未按照规定开展年度质量回顾。
2、生产的10批产品中有6批收率不符合规定，未进行偏差调查。
3、偏差管理不符合要求，部分原料药退货未进行充分的偏差调查，无纠正预防措施；
4、对重大偏差的调查不符合要求，未制定纠正预防措施。
5、非法外购中药提取物生产六味地黄丸。
6、存在外购中药饮片直接进行分装、销售的行为，部分设备与产量不相适应，切制设备不能运转.
7、供应商审计不符合要求，对多次发生质量不合格的供应商未采取调查处理措施，无法保证采购物料的质量。
8、更换原料供应商未进行变更控制，直接作为新增供应商。

六、物料管理混乱，账物卡不符，记录不可追溯
1、物料管理混乱，个别中药材账物不符，出入库记录不可追溯。
2、部分物料、中间品或待验产品未按照储存要求存放，无温湿度记录，无状态标识，无货位卡，或货位卡与实际物料不符。
3、存在液体物料桶上堆放中间体湿品、中间体库中堆放原料药的情形。
4、现场不能提供部分物料的分类台账。部分原料药的发放使用记录与实际使用情况不一致。
5、物料管理混乱，质量保证体系不能对物料购进、贮存、取样、发放、使用的全过程进行有效控制。
6、物料出入库记录不可追溯。


七、文件管理
1、操作规程中缺少对进行偏差调查的规定和对退货、召回等情况的分类范围。
2、部分对照品缺少购买发票或发放记录。
3、批生产记录不完整，关键设备无使用日志。

八、无菌控制及保障措施不完备
1、原料药车间设备陈旧，经除菌过滤后的中间物料仍需人工转运，无菌环境监测频次及项目不符合《药品生产质量管理规范》要求，无菌控制及保障措施不完备，无菌原料药生产过程存在较高风险。
2、无菌保证系统不符合要求，生产过程中无菌操作关键区域尘埃粒子监测频繁超限，未采取措施；无菌区使用的消毒剂在D级洁净区进行除菌过滤、装瓶；除菌过滤工艺验证不符合要求；培养基模拟灌装试验不符合要求。

九、机构与人员
1、质量管理关键人员不能履行职责，质量受权人在产品未进行全检的情况下即签发“成品放行审核单”，质量部长未履行偏差处理和产品质量回顾审核的职责。

十、确认与验证
1、关键工序未开展验证，部分品种验证记录不真实。
2、药材原粉采用钴60灭菌，未进行相关研究与验证。
3、未按规定开展相关验证工作，特别是2016年增加的两台制丸设备未进行相关工艺验证即投入使用.
4、磁珠丸尾料的回收和使用未严格执行企业管理规程，也未进行相关验证。
5、六神曲等中药材粗粉擅自增加3次30%环氧乙烷气体灭菌工序，未开展相关研究和验证。
6、验证管理存在系统性缺陷，八车间灌装罐、灌装机等设备未按规定进行再验证，最近一次验证时间2013年6月；棓丙酯氯化钠注射液工艺验证仅能提供1批产品的验证数据；灭菌设备验证不符合要求。
7、复方丹参片未按验证批量进行生产，验证批次不是连续批，且未对中药材前处理及提取工艺进行验证。