头孢菌素类使用前做皮肤过敏试验问题

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青霉素类、头孢菌素类和其他β酰胺类抗生素制剂品种发展非常迅速，提供给临床使用的非常多。因其抗菌谱广、抗菌力强、对人体细胞基本无害，所以广泛应用于临床治疗各种感染性疾病。过敏反应是众所周知的，青霉素类用前须做皮肤过敏试验（皮试），头孢菌素和其他β内酰胺类抗生素则无相关规定，给临床工作带来不便。
    1．国内现状
    关于头孢菌素类药物使用前是否须做皮试，长期以来始终存在着争议。过去药品说明书内容中往往以 “如若过敏请禁止使用”而把问题推给处方人。经国家药监局批准的头孢类药品说明书有关皮试的规定和警示语[1]谈及的22个包括不同厂家生产的头孢菌素无一直接要求用药前须做皮试。本院对《新编药物学》(第15版)常用的28种和《临床用药须知》(2000年版二部) 17种头孢菌素和其他β内酰胺类抗生素资料的统计（另一文章）显示：除头孢美唑在“注意”项内注有“最好能在用前进行皮试（皮试液浓度300μg/ml）”外，均未提及用前皮试问题[1,2]。
    国内各医院在这方面的实际操作情况存在差异，有的做，有的不做。而前者所用的皮试液也不尽相同，包括：青霉素G钠、价格便宜的一代头孢唑啉、头孢拉定代替或处方中的头孢菌素药物。目前北京地区大部分医院都实施后者。
    2．再次讨论的必要性
    首先，医疗改革模式要求以病人为中心。临床上，头孢类抗生素皮试后的阳性率比较低，给患者增加了麻烦和痛苦。若出现阳性，花费几十元钱做一次不能使用的药物皮试，增加了患者的经济负担。
    其次，从医护工作考虑，头孢类药物使用量很大，皮试给护理工作带来不小的工作量，即使皮试结果阴性也不能完全杜绝用药后的不良反应的发生。因此，许多医护人员希望免除皮试，从而调整护理操作，真正做到人文关怀，把护理的时间和精力全效地放到患者身上。一些医护人员误认为：皮试结果阴性，就意味着没有多大的危险和问题了。忽略了密切观察用药后反应，一旦出现了不良反应甚至严重的过敏性休克，因缺乏充分的思想准备而容易延误抢救时机。
    第三，使用头孢类抗生素发生过敏性休克的病例可见报道。卢道奋[3]报道：患儿1岁先锋必0.3g vgtt 5min内出现全身发绀，四肢发凉、昏厥、呼吸心跳停止，处休克状态；林江涛[4]报道：男性18岁先锋必2g vgtt 5min后突发胸闷、心慌、呼吸急促，全身皮肤瘙痒，面部潮红，四肢有风团，继而头晕、眼花、意识模糊、烦噪、血压下降；周颖[5]等报道：男性62岁既往心肌梗死、高血压、心脏搭桥术后。因肺部感染使用西力欣2.25g vgtt 2min后出现憋气、咳嗽、痰多、声音嘶哑，颜面出现风团，眼睑水肿，球结膜水肿，四肢紫绀，言语不清，昏迷，呼吸停止，血压下降，经抢救无效死亡；郭代红[6]等报道：对全军5年由抗感染药物引起595份ADR报告中出现ADRS症状，如过敏性休克、肝肾损害、血液学改变，甚至死亡的药物，其中头孢类占有一定比例；李嘉静[7]报道头孢呋肟钠致过敏性休克死亡3例。另外，北京地区也发生过多起因药物过敏引发的医疗纠纷。
    3．β内酰胺类抗生素发生过敏反应的原因
    3．1青霉素类和头孢菌素类等β内酰胺类抗生素均含有β内酰胺母核，这种化学结构就与过敏反应有关，其结构上的差异又造成过敏反应发生率和严重程度有很大的不同[8]。青霉素类是β内酰胺骈合一个五元噻唑环是个半抗原物质，与体内蛋白质共价链结合后形成青霉噻唑抗原决定簇，这个抗原决定簇的特异性区域涉及到整个青霉素分子还包括某些侧链，由于其母核稳定性较差，青霉素容易发生重排、分解和聚合反应，所形成的高分子产物与过敏性休克有更为密切的关系。头孢菌素类的母核是β内酰胺骈合六元噻唑环较为稳定，不易形成聚合性产物。它是一种单价半抗原，只能与其特异性抗体形成单价结合，这种单价结合并不容易引起变态反应。青霉素变态反应的发生是抗原与抗体多价结合的结果，多价结合后发生桥联反应使组胺释放，导致速发型过敏反应发生。据统计青霉素类药物血清病型反应发生率为1%~7%，过敏性休克为0.004%~0.04%，所以青霉素用前必须做皮试，头孢类过敏反应发生率低约为0.001%~0.1%，过敏反应几率非常小，又以皮疹为多（但我院急诊科曾遇一例头孢他定过敏性休克患者，反而对青霉素不过敏），头孢类的不良反应和过敏性休克发生率不比大环内酯类、喹诺酮类多。对青霉素过敏的病人应用头孢菌素时临床发生过敏反应者达5%~7%[9]，如做过敏反应测定时则青霉素过敏病人对头孢菌素过敏者达20%。基于共同的β内酰胺环，它们之间有交叉过敏反应。药典中明确规定：使用青霉素类药物之前要进行皮试，皮试结果阳性则禁用；而无头孢类药物进行皮试的规定；对青霉素过敏病人应根据病情权衡利弊使用头孢菌素类药物；有青霉素过敏性休克或即刻反应者，不宜再选用头孢菌素；青霉素过敏患者仅表现皮疹反应，而病情又确属需要应用头孢菌素时，可进一步做头孢菌素皮试。
    3．2头孢菌素类过敏不但与β内酰胺环有关，还与头孢菌素上的侧链有关。一般来讲头孢菌素的侧链较青霉素的侧链复杂，由于空间位阻，将β内酰胺包裹在里面不易暴露出来，所以对青霉素过敏，对头孢类不一定过敏。又因侧链的不同，各种头孢菌素类药物之间也并非完全交叉过敏。侧链结构越相似，交叉过敏的可能性也就越大。
    3．3过敏反应的发生与患者自身的过敏性体质密切相关。这是一种特异性反应，每个机体对同一药物的反应是不一样的，与机体的致敏状态、病理状态以及合并用药等诸多因素有关。对于某一个体当时抗菌药物使用过多，注射给药过多，其他种类用药过多，使药物过敏反应机会就多。口服头孢类药物相对过敏反应较少。
    3．4还与生产过程中混入的杂质蛋白及其聚合物的多少有关。因此，不同品种、不同规格、不同生产厂家的头孢菌素类药物致敏性也不可能完全相同。聚合物杂质很少，药品质量很纯净，就可以不做皮试，某些外国公司生产的青霉素就可以免做皮试。
    4．讨论
    头孢类抗生素使用前做皮试问题关系到患者的切身利益甚至生命安全，因此，应引起广大医药工作者的足够重视。笔者将使用头孢类β内酰胺类抗生素的注意事项归纳如下：
    4．1虽除头孢美唑外，头孢菌素类药物用药前做皮试未列为常规，但用药前医护药卫生工作者应仔细询问患者是否为过敏性体质，内容包括药物过敏史、食物过敏史及过敏性疾病史、直系亲属父母、亲兄弟姐妹家族过敏史。如果是过敏性体质，用前须做头孢菌素皮试，并要以处方所开的头孢菌素药物配液使用同一品种、同一生产厂家、同一批号新鲜配制。皮试液的浓度可为300ug/ml~500ug/ml。因为头孢菌素的致敏性弱于青霉素。皮试药量不宜太少，皮试方法及结果判断可参照青霉素的方法。
    4．2青霉素类和β内酰胺酶抑制剂及其二者的复方制剂，不管是注射还是口服，要以青霉素G钠配制皮试液做皮试。头孢菌素和β内酰胺酶抑制剂的复方制剂，应对二者都不过敏方可使用。头霉素类、碳青霉烯类可参考头孢菌素类实施，单环菌酰胺用前可不做皮试，除非有过过敏性休克（即刻反应）者则为禁用。
    4．3若皮试反应阴性，则可在临床严密监护下使用。若对某些头孢确实过敏，原则上不宜再使用该类头孢，而尽量选用化学结构侧链差异大的其他头孢以减少或避免交叉过敏反应的发生，而且用前应该做皮试。在皮试观察20min期间以及用药期间，应严密监测用药后的反应，并预先做好各种抢救准备工作。给药途径以静滴为好，不要静推。注射完毕也要留观30min，随时询问患者有无异样感，如胸闷、瘙痒、面部发麻、发热等。嘱咐患者不要在家自行注射或在没有抢救设施的卫生所注射。不得随意到药店购买，一定取得执业药师的指导。一旦发生意外必须就地抢救，分秒必争，立即肌注0.1%肾上腺素0.5~1ml。紧接着开辟静脉通道，静滴肾上腺素，症状不缓解可30min重复一次。若心跳停止也可做心内注射。同时静滴大剂量的肾上腺皮质激素：氢化可的松400mg或地塞米松10mg，补足血容量，以多巴胺升压、强心，吸氧，人工呼吸，必要时做气管插管或切开。给予盐酸苯海拉明、盐酸异丙嗪抗组胺药等。
    4．4减少药物相互配伍，静滴环境清洁，静滴速度适中，药品贮存和使用过程中尽量低温、避光、干燥、密封，在有效期内尽早用完，以减少过敏反应的发生。